ஸ்டெராய்டு அல்லாத வலிமருந்துகளின் நச்சுத்தன்மைகள்

நச்சுத்தன்மையின் வடிவங்கள் மற்றும் கடுமையான ஸ்டெராய்டல் அல்லாத அழற்சி எதிர்ப்பு மருந்து (NSAID)களின்  அதிகப்படியான ஆபத்தான அளவுகள் 

சுருக்கம்

படம்-1

ஸ்டெராய்டல் அல்லாத அழற்சி எதிர்ப்பு மருந்துகள் (NSAID கள்) அவற்றின் வலி நிவாரணி, அழற்சி எதிர்ப்பு மற்றும் ஆண்டி பைராட்டிக் (காய்ச்சல் தணிக்கும்)  தன்மைகளுக்காக மிக  பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன.  கடுமையான NSAID மருந்துகளை அளவு மீறி உட்கொள்ளும் பெரும்பாலான நோயாளிகள் அறிகுறியற்றவர்களாக இருப்பார்கள் அல்லது சிறிய சுய-கட்டுப்படுத்தும் இரைப்பை குடல் அறிகுறிகளை உடையவர்களாக . இருப்பினும், இவர்களில் கடுமையான NSAID அளவுக்கதிகமான எடுக்கும் நோயாளிகளின்  தீவிர  பின்விளைவுகள் அதிகமாக பதிவாகியுள்ளன. மேலும் வலிப்பு, வளர்சிதை மாற்ற (Metabolic) அமிலத்தன்மை (Acidosis), கோமா மற்றும் கடுமையான சிறுநீரக செயலிழப்பு ஆகியவையும்  இதில் அடங்கும்.

இந்த சிக்கல்களில் தொடர்புடைய அபாயத்தின் அடிப்படையில் NSAID களுக்கு இடையே சில வேறுபாடுகள் இருப்பதாகத் தோன்றுகிறது; குறிப்பாக மெஃபெனாமிக் அமிலம் பொதுவாக வலிப்புகளுடன் தொடர்புடையது. இந்த தீவிர பின் விளைவுகளின்  மேலாண்மை பெரும்பாலும் சுலபமாக   இருந்தாலும்  கடுமையான NSAID நச்சுத்தன்மைக்கு குறிப்பிட்ட மாற்று மருந்துகள் எதுவும் இல்லை.

பின்னணி

ஸ்டெராய்டல் அல்லாத அழற்சி எதிர்ப்பு மருந்துகள் (NSAID கள்) ஒரு பொதுவான செயல்பாட்டு முறை (சைக்ளோஆக்சிஜனேஸின் மீளக்கூடிய தடுப்பு) கொண்ட கட்டமைப்பு ரீதியாக வேறுபட்ட மருந்துகளின் குழுவாகும். அவை அவற்றின் வலி நிவாரணி, ஆண்டிபிரைடிக் மற்றும் அழற்சி எதிர்ப்பு பண்புகளுக்காக பரவலாகப் பயன்படுத்தப்படுகின்றன; மருந்துச் சீட்டு மற்றும் ஓவர்-தி-கவுன்டர் மருந்துகளாகவும் கிடைக்கின்றன; மற்றும் தனி மருந்து தயாரிப்புகள், கூட்டு வலி நிவாரணி பொருட்கள் மற்றும் இருமல் மற்றும் சளி தயாரிப்புகளாகவும்  கிடைக்கின்றன.

கடுமையான NSAID விஷத்தின் நோயியல்

 NSAID வலி மருந்துகள்  பொதுவாக உலகின் பல பகுதிகளில் அதிக அளவு உட்கொள்ளப்படுகிறது. அமெரிக்கன் அசோசியேஷன் ஆஃப் பாய்சன் கன்ட்ரோல் சென்டர்ஸ்' நேஷனல் பாய்சன் டேட்டா சிஸ்டத்தின் (NPDS) 2009 ஆண்டு அறிக்கை, வயதுவந்த நோயாளிகளில் (10%) கடுமையான அளவுக்கதிகமான உட்கொள்ளப்படும் மருந்துகளில் வலிநிவாரணிகள் மிகவும் பொதுவான வகை மருந்தாகவும், குழந்தை நோயாளிகளுக்கு (9%) இரண்டாவது மிகவும் பொதுவான வகையாகவும் இருப்பதாகக் காட்டுகிறது. . அசெட்டமினோஃபென்(பணடால் ,அல்லது பாராசிட்டமால்) மற்றும்  அதன் கூட்டுப் பொருட்கள் கடுமையான அளவுகளில் (42%)  பொதுவான வலி நிவாரணியாக பயன்படுத்தப்படுவது தெரிந்தது.

NSAIDகள்  வலி நிவாரணிகளில்  33% கடுமையான உட்கொள்ளுதலுக்கு  பங்களிக்கின்றன. இப்யூபுரூஃபன் (ப்ரூபின்)அதிக அளவு (81%) எடுக்கப்படும் மிகவும் பொதுவான NSAID ஆகும், அதைத் தொடர்ந்து நாப்ராக்ஸன் (11%). கடந்த பத்தாண்டுகளில் இந்தத் தரவு குறிப்பிடத்தக்க அளவில் மாறவில்லை.

மருந்தியல்

படம் -2

சைக்ளோஆக்சிஜனேஸ் (COX-1 & 2) குழுவில் உள்ள என்சைம்கள் NSAID களின் மீளக்கூடிய முடக்கத்திற்கு   ஆளாவதன் விளைவாக NSAID களின் சிகிச்சையில் பல நச்சு விளைவுகள் ஏற்படுகின்றன (படம்-1 & 2). இதனால்  முன்னோடி அமிலமான  அராச்சிடோனிக் அமிலத்திலிருந்து உருவாகும்  ப்ரோஸ்டாக்லாண்டின்கள் மற்றும் த்ரோம்பாக்ஸேன் A2 ஆகியவற்றின் தொகுப்பும்  குறைகிறது.

புரோஸ்டாக்லாண்டின்கள் உடலில் பலவிதமான விளைவுகளை ஏற்படுத்துகின்றன. அவை காய்ச்சலை உருவாக்க ஹைபோதாலமஸில் உள்ள தெர்மோர்குலேட்டரி மையத்தில் செயல்படுகின்றன. மேலும் இவை அழற்சி ஒழுங்கு  படுத்தும் சுரப்புகளையும்   கட்டுப்பட்டுப்படுத்துவதுடன் வலி இழைகளின் உணர்திறனை ஊக்குவித்தல் ஆகியவற்றில் ஈடுபட்டுள்ளன. எனவே இந்த விளைவுகளை NSAID தடுப்பது, ஆண்டிபிரைடிக் (காய்ச்சல் தணிப்பு) , அழற்சி எதிர்ப்பு மற்றும் வலி நிவாரணம் என NSAIDகளின் சிகிச்சை பல தீய பின் விளைவுகளுக்கு பொறுப்பாகும்.

இருப்பினும், இரைப்பை குடல் மியூகோசல் ஒருமைப்பாடு மற்றும் சிறுநீரக இரத்த ஓட்டத்தை பராமரிப்பதில் புரோஸ்டாக்லாண்டின்கள் ஒரு ஒருங்கிணைந்த முக்கிய பங்கை  வகிக்கின்றன மற்றும் பிளேட்லெட் திரட்டலை சமப்படுத்துவதிலும்   முக்கிய பங்காற்றுகின்றன.இவற்றை முடக்குவதால்  ஏற்படும் எதிர் விளைவுகள்  NSAID களின் சிகிச்சை பயன்பாட்டில் காணப்படும் பல பாதகங்களுக்கு  காரணமாகின்றன - குறிப்பாக டிஸ்பெப்சியா, இரைப்பை / சிறுகுடல் புண் மற்றும் சிறுநீரக செயலிழப்பு. NSAID கள்  இரைப்பை குடல் பகுதிகளில்  பாதகமான விளைவுகளை  ஏற்படுத்தக்காரணம் ,  அவை வயிற்றில்  சைட்டோபுரோடெக்டிவ் (வயிற்றின் உட்சுவர் செல்களை பாதுகாக்கும்) புரோஸ்டாக்லாண்டிகள்   உருவாவதைத் தடுக்கின்றன.

பெரும்பாலான NSAID கள்  சைக்ளோஆக்சிஜனேஸின் இரு வகைகளின்  (COX-1 & COX-2) மூலமாகவும் பொதுவாக   (UNSPECIFIED) செயல்படுகின்றன. 1990 களின் முற்பகுதியில், சைக்ளோஆக்சிஜனேஸின் இரண்டு ஐசோஎன்சைம்கள் (COX-1 மற்றும் COX-2) கண்டறியப்பட்டன.  COX-1 உடல் முழுவதும் உள்ள பெரும்பாலான திசுக்களில் நிரந்தரமாக உள்ளது, அதே நேரத்தில் COX-2 அழற்சி காரணிகளால்  தற்காலிகமாக உருவாக்கப்படுகிறது.

இதன் வெளிச்சத்தில், சமீபத்தில் உருவாக்கப்பட்ட NSAIDகள் COX-2 ஐசோஎன்சைமில் மிகவும் குறிப்பாக செயல்படும்  நோக்கத்துடன் உருவாக்கப்பட்டுள்ளன. இருப்பினும், சமீபத்திய பல ஆய்வுகள் COX-2 மூலம்  குறிப்பாக செயல்படும்  NSAID களின் (எ.கா.) ரோஃபெகாக்சிப், செலிகாக்ஸிப்  சிகிச்சைப் பயன்பாடு இருதய நோயுடன்  தொடர்புடையது என்பதைக் காட்டுகின்றன .

செரிமானம், உறிஞ்சுதல், தன்மயமாதல் மற்றும் வளர்சிதை  மாற்றம் 

NSAID கள் வாய்வழியே  விரைவாக உறிஞ்சப்படுகின்றன, நிலையான வெளியீட்டு தயாரிப்புகளை (Stable Releasing Preparations) உட்கொண்ட 2 மணி நேரத்திற்குள் உச்ச செறிவு (Peak blood level) ஏற்படுகிறது. அதே சமயம் நீடித்த வெளியீடு மற்றும் குடல்-பூசப்பட்ட தயாரிப்புகள் (Delayed Release & Enteric Coated Preparations) உட்கொண்ட 2-5 மணி நேரத்திற்குள்  பொதுவாக உச்ச செறிவுகளை அடைகின்றன.  நாப்ராக்ஸன் மற்றும் மெஃபெனாமிக் அமிலம் உட்பட பல NSAID களின் இயக்கவியலை மாற்றியமைக்க சூப்பர் தெரபியூடிக் டோஸ்களை (Super Therapeutic Doses) உட்கொள்வது அங்கீகரிக்கப்பட்டுள்ளது. காரணம் அந்த டோஸ்கள்  உறிஞ்சுதலை நீடிக்கின்றன  மற்றும் உச்சநிலையை அடைவதை தாமதப்படுத்துகின்றன. 

NSAIDகள் பலவீனமான அமிலத்தன்மை கொண்டவை மற்றும் 90% கும் மேல்  புரத பிணைப்பு (>90% Albumin Bound) கொண்டவை ,அதனால் இதன்  விநியோகத்தின் குறைந்த அளவு, தோராயமாக 0.1-0.2 L/kg ஆகும். இதன்  வளர்சிதை மாற்றம் முக்கியமாக கல்லீரலில் ஆக்சிஜனேற்றம் (oxidation) மற்றும் இணைப்பதன் (Conjugation) மூலம் நிகழ்கிறது, 10%-20% க்கும் குறைவான  NSAID கள் எவ்வித வளர் சிதை மாற்றமும் இல்லாமல்  சிறுநீரகங்கள் வழியே வெளியேற்றப்படுகின்றன.  

நச்சுத்தன்மையின் இயக்கமுறைகள் (MECHANISMS OF TOXICITY)  

அளவுக்கதிகமாக NSAIDகளின் நச்சுத்தன்மையின் பொறிமுறையானது, COX-1 இன் அதிகப்படியான தடுப்பு மற்றும் ப்ரோஸ்டாக்லாண்டின் தொகுப்பு குறைவதன் விளைவாக முக்கியமாக தோன்றுகிறது. கடுமையான NSAID நச்சுத்தன்மையில் காணப்படும் வளர்சிதை மாற்ற அமிலத்தன்மை COX தடுப்புடன் தொடர்புடையது அல்ல, ஆனால் அது அமில வளர்சிதை மாற்றங்களின் அமிலக் கழிவுகளின்  திரட்சியுடன் தொடர்புடையது.  இரைப்பை குடல், சிறுநீரகம் மற்றும் மத்திய நரம்பு மண்டலங்கள் (CNS) ஆகியவை சிகிச்சைப் பயன்பாடு மற்றும்  அளவுக்கதிகமான பயன்பாடு ஆகியவற்றில் முக்கியமாக பாதிக்கப்படுகின்றன.

இரைப்பை மற்றும்  குடல் (GI) பாதிப்புகள் இரண்டு விதமான  வழிகளில்  நிகழ்கின்றன.  ப்ரோஸ்டாக்லாண்டின் தடுப்பு  இரைப்பையின் உட்சுவரை பாதுகாக்கும் மியூகஸ் போன்ற பிசுபிசுப்பு  மற்றும் பைகார்பனேட் தொகுப்பு ஆகியவற்றை குறைக்கிறது, இரைப்பை இரத்த ஓட்டம் குறைகிறது மற்றும் அமில உற்பத்தி மேம்படுகிறது. NSAID களின்  இரைப்பை பாதிக்கும் தன்மை மியூகஸ் சுரப்பிக்கு உண்டாக்கப்படும் நேரடியான  சைட்டோடாக்ஸிக் அல்லது திசு சேதத்தினால்தான்  என்றும் அறியப்ப்பட்டுள்ளது . நாள்பட்ட பயன்பாட்டில் குமட்டல் மற்றும் லேசான மேல்மட்ட இரைப்பை அசௌகரியம்  இரைப்பை/ மற்றும் முன் சிறுகுடல் புண்,  இரைப்பை குடல் இரத்தக்கசிவு வரையிலான இரைப்பை குடல் 

பாதிப்புகளுக்கு வழிகோலுகிறது.

NSAID களின் சிகிச்சைப் பயன்பாடு மற்றும் NSAID அதிகப்படியான அளவு ஆகியவற்றில் காணப்படும் சிறுநீரக பிரதிகூலங்கள் சிறுநீரக தமனிகளில் புரோஸ்டாக்லாண்டின்களினால்  ஏற்படும் இரத்த குழாய் விரிவாக்க விளைவுகளுடன் தொடர்புடையது. சிறுநீரக இரத்த ஓட்டத்தின் இயல்பான உடலியல் கட்டுப்பாட்டைக் கொண்ட நோயாளிகளில், NSAID சிறுநீரக பாதிப்பு  சிகிச்சை அளவுகளில் ஏற்பட வாய்ப்பில்லை, ஏனெனில் சிறுநீரக இரத்த ஓட்டத்தைப் பாதுகாப்பதில் புரோஸ்டாக்லாண்டின்களின் பங்கு மிகக் குறைவு.

இருப்பினும், குறைந்த இரத்த அளவு உள்ள நோயாளிகளில் (எ.கா., அதிகப்படியான வாந்தியுடன் தொடர்புடையது) அல்லது அதிக அளவு ஆஞ்சியோடென்சின் (எ.கா., இதய செயலிழப்பு அல்லது சிரோசிஸ் உள்ள நோயாளிகள்), போதுமான சிறுநீரக இரத்த ஓட்டத்தை பராமரிக்க புரோஸ்டாக்லாண்டின் பங்களிக்கிறது. அத்தகைய நோயாளிகளில், குளோமருலர் வடிகட்டுதல் விகிதங்களை பராமரிக்க உதவும் புரோஸ்டாக்லாண்டின்களை தடுப்பது தீங்கு விளைவிக்கும் மற்றும்  சிறுநீரக செயலிழப்புக்கு வழிவகுக்கும்.. நாள்பட்ட NSAIDபயன்பாடு செல் இடைநிலை நெஃப்ரிடிஸுக்கு  வழிவகுக்கும் (Interstitial Nephritis).

இரத்தத்தில் அதிக நேர் மின்  அயனி வெளிப்பாடு  (Excess Anionic Release),மற்றும்  வளர்சிதை மாற்ற அமிலத்தன்மை ஆகியவை NSAID களின் அதிகப்படியான உட்கொள்ளுதலை தொடர்ந்து அறியப்படுகிறது . வாந்தி மற்றும் ஆல்கஹால் உட்கொள்வதன் மூலமும் அமிலத்தன்மை அதிகரிக்கலாம்

COX-1 இன் தடுப்பு த்ரோம்பாக்ஸேன்-A2 உருவாவதைக் குறைப்பதால், பிளேட்லெட் திரட்டலையும் பாதிக்கிறது. இது ஒரே நேரத்தில் ஆன்டிகோகுலண்ட் (Anticoagulant-இரத்தம் உறைவதை தடுப்பது) அல்லது ஆன்டிபிளேட்லெட் சிகிச்சைகளைப் பெறும் நோயாளிகளுக்கு தாக்கங்களை ஏற்படுத்துகிறது, எனவே இவர்களுக்கு  அதிக அளவு இரத்தப்போக்கு அதிகரிக்கும் அபாயத்தை உருவாக்குகிறது. 

 NSAID-யின்  மிகைத்த அளவு நச்சுத்தன்மையின் வடிவங்கள்

NSAID களின்  கடுமையான நச்சுத்தன்மையின் விளைவாக கடுமையான விஷம் மற்றும் இறப்பு என்பது மிகவும் அரிதானவை. பெரும்பாலான சம்பவங்கள் அறிகுறியற்றவை அல்லது சிறிய இரைப்பை குடல் அறிகுறிகளை மட்டுமே உருவாக்குகின்றன.

இருப்பினும், மெஃபெனாமிக் அமிலத்தின் அதிகப்படியான அளவு பற்றிய பல அறிக்கைகள், இந்த மருந்தின் தீவிர அளவுக்கதிகமான அளவுகளில் வலிப்புத்தாக்கங்களைத் தூண்டுவது குறித்து பதிவாகியுள்ளன . மிக பெரிய அளவில்  NSAID யின் அளவுமீறிய பயன்பாடு  சில நோயாளிகளில், சிறுநீரக செயலிழப்பு, அமிலம்/அடிப்படை கோளாறுகள் மற்றும் CNS நச்சுத்தன்மை உள்ளிட்ட குறிப்பிடத்தக்க மருத்துவ சம்பவங்களை ஏற்படுத்தி உள்ளன.. தனி NSAID உட்செலுத்தலில் இறப்புகளும் பதிவாகியுள்ளன என்பது முக்கியம்.